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Grundlagen

8 Wirkmechanismen von Hormonen

MERKE

  • Hormone wirken durch Bindung an spezifische Rezeptoren
  • Hormonrezeptoren müssen hochspezifisch das richtige Hormon erkennen und eine hohe Bindungsaffinität aufweisen (übliche Hormonkonzentrationen sind 10-11 bis 10-9 mol/L)
  • die Spezifität wird definiert durch den Hormonrezeptor
  • die Bindung des Hormons löst eine Konformationsänderung des Rezeptors aus
  • nach der Bindung leiten die Rezeptoren die Information an die Zelle weiter (Transduktion der Information), wodurch komplexe intrazelluläre Signaltransduktionskaskaden ausgelöst werden: Proteinphosphorylierungen, Enzymaktivierungen u. a. = (Postrezeptor-Effekte)

8.1 – Zellmembranassoziierte Hormonrezeptoren

  • bestehen aus einer bis mehreren verschiedenen Untereinheiten (z.B. α-, β-Untereinheit)
  • bestehen in der Regel aus:
    • einem extrazellulären Anteil: bindet das Hormon
    • einem transmembranösen Anteil: bildet die «Verankerung» des Rezeptors
    • einem intrazellulären Anteil: Interagiert
      • bei G-Protein-gekoppelten Rezeptoren mit einem G-Protein, welches das Effektormolekül aktiviert = Aktivierung von Enzym, welches die Synthese des second messengers katalysiert
      • bei enzymgekoppelten Rezeptoren direkt mit dem Effektormolekül = Enzym, welches Synthese des second messengers katalysiert

8.1.1 – 7-Transmembrandomänen-Rezeptor (G-Protein gekoppelt)

  • Rezeptoren bestehen aus 7 transmembranösen Domänen, mit G-Protein gekoppelt
  • es existieren verschiedene G-Proteine; alle bestehen aus 3 Untereinheiten (α,β und γ)
  • α-Untereinheit (Gα) wirkt auf Adenylatzyklase und Phospholipase C Synthese der Second Messenger cAMP bzw. DAG (Diacylglyzerin) und IP3 (Inositol-1,4,5-triphosphat)
  • die Wirkung von Gα ist abhängig davon, welches Hormon an den Rezeptor bindet. Gα hemmt oder aktiviert die Adenylatzyklase bzw. Phospholipase C
  • Mutationen des Rezeptors oder des G-Proteins können verschiedene endokrinologische Erkrankungen verursachen
  • Liganden: zB. TSH, ACTH, PTH, Adrenalin, Glukagon

8.1.2 – Einzel-Transmembrandomänen-Rezeptor

 

 

8.1.3 – Guanylatzyklase-gekoppelter Rezeptor

  • Liganden: Acetylcholin, atriales natriuretisches Peptid (ANP), Histamin, Bradykinin, Endothelium-Derived Releasing Factor (EDRF)
  • Effektormolekül: Guanylatzyklase
Guanylatzyklase-gekoppelter Rezeptor

Figure 8.7 – Abb. A-1.2 d Guanylatzyklase-gekoppelter Rezeptor

Hormonrezeptoren lassen sich in membranassoziierte und intrazelluläre Rezeptoren unterteilen

  • Membranassoziierte Hormonrezeptoren: nicht lipophile Hormone: Protein/Polypeptide und Katecholamine (polare Hormone) binden an Rezeptoren, die mit der Zellmembran assoziiert sind
  • Intrazelluläre Hormonrezeptoren: Steroid- und Schilddrüsenhormone (lipophile Hormone) binden an Rezeptoren, die intrazellulär lokalisiert sind
Zellmembranassoziierte Informationsvermittlung (Signaltransduktion), b Informationsvermittlung (Signaltransduktion) über intrazelluläre Hormonrezeptoren

Figure 8.8 – Abb. A-1.6 a Zellmembranassoziierte Informationsvermittlung (Signaltransduktion), b Informationsvermittlung (Signaltransduktion) über intrazelluläre Hormonrezeptoren

8.2 – Intrazelluläre Rezeptoren

8.2.1 – Funktion und Struktur

  • Zellkernrezeptoren sind spezielle Rezeptorproteine, die entweder im Zytoplasma oder direkt im Kernliegen
  • Zellkernrezeptoren sind charakterisiert durch eine hormonbindende Region und eine DNA-bindende Region
  • Bindung des Hormons führt zur Aktivierung und Bindung der Rezeptoren an Hormone-responsive Elements (HRE) der DNA in Promoter-Abschnitten don Zielgenen oder anderen Transkriptionsfaktoren und kontrollieren so die Genexpression

8.2.2 – Steroidrezeptorfamilie

  • z.B. Glukokortikoid-, Mineralokortikoid- , Progesteron- und Androgenrezeptor
  • im inaktiven Zustand bilden Rezeptoren mit speziellen Proteinen (z.B. Heat Shock Proteins, HSP) multimere Komplexen im Zytoplasma
  • Hormonbindung an Rezeptor: Dissoziation der HSP und Transport des Hormon-Rezeptor Komplexes in den Zellkern Bindung an HRE der DNA
  • Hemmung oder Stimulation der Expression der hormonabhängigen Gene (genomischer Effekt)
  • Steroidhormoneffekte aber auch über zellmembranassoziierte Rezeptoren

8.2.3 – Thyroidrezeptorfamilie

  • z.B. Schilddrüsenhormon- und Östrogenrezeptor
  • im Zellkern, bereits an HRE der DNA gebunden
  • Hormon bindet im Zellkern an Rezeptor Stimulation oder Hemmung die Expression der Hormonabhängigen Gene
Intrazelluläre Rezeptoren a Aufbau, b Funktionsweise 1 Lipophiles Hormon diffundiert durch die Zellmembran 2 Bindung an Rezeptor im Zytoplasma/Nukleus 3 Rezeptor-Hormon-Komplex bindet an spezifische DNA-Region (Hormone-responsive Element) 4 Aktivierung/Hemmung bestimmter Gene, PB plasmatisches Bindungsprotein, TF: Transkriptionsfaktor, PP: Protein, das Prox. Promotor bindet

Figure 8.9 – Abb. A-1.10 Intrazelluläre Rezeptoren a Aufbau, b Funktionsweise 1 Lipophiles Hormon diffundiert durch die Zellmembran 2 Bindung an Rezeptor im Zytoplasma/Nukleus 3 Rezeptor-Hormon-Komplex bindet an spezifische DNA-Region (Hormone-responsive Element) 4 Aktivierung/Hemmung bestimmter Gene, PB plasmatisches Bindungsprotein, TF: Transkriptionsfaktor, PP: Protein, das Prox. Promotor bindet

 

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