Title: KH - Diabetes 2 Pathogenese

Insulinresistenz

- primärer Defekt ist eine Insulinresistenz → die biologischen Effekte von Insulin (Glukoseaufnahme in die Muskulatur und Fettgewebe) und die Suppression der endogenen Glukoseproduktion sind beeinträchtigt. Ungenügende Suppression der Lipolyse führt zu vermehrter Freisetzung von freien Fettsäuren aus dem Fettgewebe. Diese freien Fettsäuren und vom Fettgewebe sezernierte Adipokine interferieren mit der Insulinsignaltransduktion und verstärken die Insulinsekretion weiter
- die Insulinresistenz kann anfänglich mit einer erhöhten Insulinsekretion kompensiert werden (→ Hyperinsulinämie)
- erst wenn die resultierende Hyperinsulinämie nicht mehr aufrechterhalten werden kann, steigt der Blutglukosespiegel an und der Diabetes wird klinisch manifest (lange «prädiabetische Phase»)
- eine länger bestehende Hyperglykämie kann zusätzlich die Insulinsekretion beeinträchtigen («Glukosetoxizität»; reversibel, wenn sich die β-Zellen wieder erholen können)

Insulinsekretionsstörung

- multifaktoriell bedingter β-Zell-Funktions-Defekt
- verminderte oder fehlende Erstphasensekretion (“early phase”), oft bereits viele Jahre vor Diabetesmanifestation nachweisbar
- verschieden Faktoren führen zur progredienter β-Zell-Dysfunktion. Diese führen zur Beeinträchtigung der Transkription des Insulingens und zuletzt zur Apoptose der β-Zelle
  - chronische Hyperglykämie → Glukotoxizität (auch Bildung von vermehrten reaktiven Sauerstoffradikalen)
  - reduzierte Lipidoxidation → Akkumulation von Lipiden als langkettige Acyl-Coenzym A (Lipotoxizität)
  - evtl. Ablagerung von Inselzell-Amyloid (aus Amylin)